时值安史之乱，他时刻注视着时局的发展，在此期间写了两篇文章：《为华州郭使君进灭残寇形势图状》和《乾元元年华州试进士策问五首》，为剿灭安史叛军献策，考虑如何减轻人民的负担。当讨伐叛军的劲旅——镇西北庭节度使李嗣业的兵马路过华州时，他写了《观安西兵过赴关中待命二首》的诗，表达了强烈的爱国热情。
郭子仪大军来到长安北方，杜甫冒险从城西金光门逃出长，安穿过对峙的两军到凤翔投奔肃宗，被肃宗授为左拾遗，故世称“杜拾遗”。不料，杜甫很快因营救房琯，触怒肃宗，被贬到华州，负责祭祀、礼乐、学校、选举、医筮、考课等事。到华州后，杜甫心情十分苦闷和烦恼，他常游西溪畔的郑县亭子，以排忧遣闷。在《题郑县亭子》《早秋苦热堆案相仍》《独立》和《瘦马行》等诗中，抒发了对仕途失意、世态炎凉、奸佞进谗的感叹和愤懑。
疏救房琯这件事，杜甫经宰相张镐力救而得释放，从此之后，肃宗对杜甫不再重用。长安收复，杜甫回到长安，仍任左拾遗，虽忠于职守，但终因受房琯案牵连，被贬为华州司功参军。
杜甫暂离华州，到洛阳、偃师探亲，唐军与安史叛军的邺城之战爆发，唐军大败。杜甫从洛阳返回华州的途中，见到战乱给百姓带来的无穷灾难和人民忍辱负重参军参战的爱国行为，感慨万千，便奋笔创作了不朽的史诗——“三吏”和“三别”，并在回华州后，将其修订脱稿。
华州及关中大旱，杜甫写下《夏日叹》和《夏夜叹》，忧时伤乱，咏叹国难民苦，因对污浊的时政痛心疾首，而放弃了华州司功参军的职务，西去秦州。杜甫在华州司功任内，共作诗30多首，几经辗转，最后到了成都，在严武等人的帮助下，在城西浣花溪畔，建成了一座草堂，世称“杜甫草堂”，也称“浣花草堂”，后被严武荐为节度参谋，全家寄居在四川奉节县。
严武镇蜀，杜甫才又回到草堂，此前漂泊在外将近两年，严武表荐杜甫为检校工部员外郎，做了严武的参谋，后人又称杜甫为杜工部。不久，杜甫又辞了职，这五六年间，杜甫寄人篱下，生活依然很苦，他说：“厚禄故人书断绝，恒饥稚子色凄凉”“痴儿不知父子礼，叫怒索饭啼东门。”他用一些生活细节来表现自己生活的困苦，他说那种还没有懂事的孩子不知道对父亲很尊重，不知夫子礼，饿了的时候不管是不是爸爸，是不是要遵循父子之礼，饿了就吵着要饭吃，在东门外号哭，到了秋风暴雨之中，杜甫的茅屋破败，饥儿老妻，彻夜难眠，他写了《茅屋为秋风所破歌》。其中最为著名的诗句为：“安得广厦千万间，大庇天下寒士俱欢颜。”
严武去世，杜甫离开了成都，经嘉州、戎州、渝州、忠州、云安，到达夔州。由于夔州都督柏茂林的照顾，杜甫得以在此暂住，为公家代管东屯公田一百顷，自己也租了一些公田，买了四十亩果园，雇了几个雇工，自己和家人也参加一些劳动。这一时期，诗人创作达到了高潮，不到两年，作诗四百三十多首，占现存作品的百分之三十，《登高》中的“无边落木萧萧下，不尽长江滚滚来”更成为千古绝唱。
杜甫思乡心切，乘舟出峡，先到江陵，又转公安，年底冬天的时候漂泊到湖南岳阳，泊舟岳阳楼下，登上神往已久的岳阳楼，凭轩远眺，面对烟波浩渺、壮阔无垠的洞庭湖，想到自己晚年漂泊无定，国家多灾多难，感慨万千，于是写下了《登岳阳楼》。由于生活困难，不但不能北归，还被迫更往南行，由岳阳到潭州，又由潭州到衡州，复折回潭州。
臧玠在潭州作乱，杜甫又逃往衡州，原打算再往郴州投靠舅父崔湋，但行到耒阳，遇江水暴涨，只得停泊方田驿，五天没吃到东西，幸亏县令聂某派人送来酒肉而得救。后来，杜甫由耒阳到郴州，需逆流而上二百多里，这时洪水又未退，杜甫原一心要北归，这时便改变计划，顺流而下，折回潭州，在由潭州往岳阳的一条小船上去世，时年五十九岁。
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