初平元年（公元190年）关东各州郡政府官员推举袁绍为盟主，领车骑将军，讨伐董卓。反董势力分为三处：酸枣联军为兖州、豫州两路人马；河内联军为冀州人马；鲁阳联军为荆州人马。
二月，董卓提出迁都长安的计划，太尉黄琬、司徒杨彪因为反对而被免职。他同时又借此杀害周毖、伍琼以泄愤，但他不久又后悔了。
董卓担心据守长安的京兆尹盖勋和左将军皇甫嵩响应反董联军，故将二人征入雒阳。皇甫嵩到任后，董卓因为旧怨，便指使他人陷害其入狱，欲致其于死地；皇甫嵩之子皇甫坚寿与董卓关系不错，于是亲自求见董卓，替父求情，董卓这才答应释放皇甫嵩。
二月十七日，西汉朝廷迁往长安，三月五日，刘协入长安未央宫。董卓则留守雒阳毕圭苑中，对抗关东联军。由于是强迫迁都，董卓动用军队驱赶雒阳居民，导致大批百姓丧命，兰台（东汉政府的图书馆）的藏书也在途中损失大半。他则在雒阳放火焚烧宫殿、官府、民宅，趁机搜刮财物，又指使吕布挖掘帝王、公卿大臣的陵墓获取珍宝。
三月十八日，长安朝廷将太傅袁隗、太仆袁基灭族。四月，遥拜大司马兼幽州牧刘虞为太傅，然而道路断绝，诏书不至。
六月，长安朝廷派出韩融为首的使者团，分为两路，试图劝袁绍、袁术罢兵，二袁不听。
酸枣联军在曹操、鲍信等人带领下，试图占领成皋县，董卓派徐荣率军迎战，在荥阳汴水旁大败联军。十一月，董卓率军渡过孟津，击败河内太守王匡军。此时，孙坚领荆州、豫州军北上雒阳，在梁县东，被徐荣击败。
初平二年（公元191年），孙坚再次率军北上，董卓派胡轸、吕布迎战，在阳人聚被孙坚击败。
二月十二日，董卓指使长安朝廷派光禄勋宣璠持节至雒阳封自己为太师，地位高于各刘姓诸侯王。
董卓派李傕前来劝降孙坚，被孙坚严词拒绝。随后，派遣女婿牛辅派遣至中牟与朱儁交战，击破朱儁后，又派军队袭击颍川郡阳城县，将正在举办“二月社”的百姓屠杀，对外宣称是剿灭叛贼得胜归来，把劫掠来的女人分给士兵。甚至董卓还奸淫公主、宫女。[30]孙坚率军抵达大谷关，距离雒阳九十里地。
董卓亲自率军与其交战，败走长安，孙坚得以入雒阳。董卓留下牛辅、李傕、郭汜、张济、董越等人布放在三辅各地，阻挡孙坚继续西进。
初平二年（公元191年）四月，董卓入长安。入城时，他故意命令御史中丞皇甫嵩跪拜迎接，以达到羞辱的目的。
董卓乘坐青盖金华车，爪画两轓，时人号曰“竿摩车”。又封其弟董旻为左将军，侄子董璜为侍中、中军校尉，宗族内外都入朝为官；公卿大臣拜见董卓，都需要下车跪拜，而董卓不需要回礼；朝廷各要职部门（如尚书）都需要到董卓的太师府汇报工作。
董卓的幕僚为了讨好他，提出董卓可比姜尚（字子牙），可称“尚父”。董卓向蔡邕求教，蔡邕则劝说董卓需要等到平定叛乱，返回雒阳后才能讨论，董卓听从。
董卓在长安城东修筑堡垒居住，又在郿县（董卓封地）修筑坞堡，里面存放大量搜刮来的财物，并有三十年粮食储备，董卓自己说：“我平定关东后，即雄踞天下，失败了，我也能在守在郿坞活到老。”