赤壁之战后，周瑜、甘宁曾力劝孙权西取巴蜀。孙权犹豫不决，去征求刘备的意见。刘备早有占据巴蜀的打算，便巧妙地加以劝阻。孙权坐失良机，致使西蜀落入刘备之手，追悔莫及。
建安十八年（公元213年）正月，曹操率大军号称四十万攻打濡须口，饮马长江。孙权率兵七万迎击，派甘宁率三千人为前部督。孙权密令甘宁夜袭曹军的前营。为此，特赐米酒。甘宁选精锐一百多人共食。
吃毕，甘宁用银碗斟酒，自己先饮两碗，然后斟给他手下都督。都督跪伏在地，不肯接酒。甘宁拔刀，放置膝上，厉声喝道：“你受主公所知遇，与甘宁相比怎样？我甘宁尚且不怕死，你为什么独独怕死？”
都督见甘宁神色严厉，马上起立施礼，恭敬地接过酒杯饮下。然后，斟酒给士兵，每人一银碗。至二更时，甘宁率其裹甲衔枚，潜至曹操营下，拔掉鹿角，冲入曹营，斩得数十首级。夜色中的曹军士兵受到惊动，误以为东吴大军来袭而起身备战，甘宁于是撤退。而夜色中的曹军依旧如临大敌，纷纷举起火把、擂鼓呐喊。
等到曹营举起的火把像繁星一样密集时，甘宁已经回到了军营。当天夜里见到孙权，孙权笑着说道：“这也够把老头子吓一跳了吧，只是想试试你的胆子罢了”，于是赏甘宁绢一千匹，战刀一百口，并增兵二千。从此，孙权对甘宁更加看重，并称赞道：“孟德有张辽，孤有兴霸，足相敌也。”由于春水暴涨，曹军驻扎了一个多月，便退回北方去了。
建安十九年（公元214年）初，曹操派朱光为庐江太守，屯驻皖城，大开稻田，生产军机又派间谍秘密过江，招募诱惑都阳的反对孙权的力量，妄图里应外合，进攻孙权。吕蒙得知情报后，向孙权建议：“主公，皖城一带，土地肥美，如果一季收下，曹操的力量势必增强，如果连收几季，必然酿成大患。依我之见，应该立即除掉。”孙权采纳了这一建议。
建安十九年（公元214年）五月[26]，孙权亲征皖城。孙权问计于诸将。大家都说，要攻下坚城，非堆土山，治攻具不可。吕蒙独排众议，说：“堆土山，治攻具，需费很多时日。那比曹军援兵一到，攻下皖城就难了。唯一的办法是强攻，一举拿下皖城。”
吕蒙推荐甘宁为升城督。攻城时，吕蒙亲自擂响战鼓助威。甘宁手持练索，身先土卒，攀缘上城，最终攻下皖城，俘朱光。张辽闻迅，率援军而至，到夹石，听说皖城已失，只得退去。战后评功，甘宁功居第二，仅次于吕蒙，被拜为折冲将军。
建安二十年（公元215年）初，刘备令关羽进逼益阳。甘宁随鲁肃镇守益阳，抗拒关羽。关羽号称有三万兵马，他亲自挑选精锐兵卒五千人，投物堵住上游十多里的浅水地带，说要夜里涉水渡河。鲁肃与各位将领商议对策。甘宁当时有兵三百人，于是说道：“能否再给我增添五百人，我前去对付他，保证关羽一听到我咳唾之声，就不敢渡河，如他敢渡过来就要被我擒获。”
鲁肃当下选一千人给他。甘宁连夜赶到上游设防。关羽闻甘宁来，见对方有了准备便放弃了渡河计划，而在岸上捆扎柴木作为军营。吕蒙、孙皎、潘璋等人的军队也陆续赶来参与对峙，双方剑拔弩张的态势一直持续到建安二十年（公元215年）四月，对峙才结束。后人则把此地称为“关羽濑”。
孙权嘉奖甘宁的功劳，拜为西陵太守，统阳新、下雉两县。