当刘备逃往白帝城时，部将徐盛、潘璋、宋谦等各自上书，要乘机进攻蜀国。孙权征询陆逊的看法。陆逊与朱然、骆统以为“曹丕大合士众。
外托助国讨备，内实有奸心，谨决计辄还”。陆逊为防曹魏乘机袭吴，仅派李异、刘珂部追踪刘备至南山，而未行大举追击。黄权部被吴军截断归路，被迫降魏。不久，魏军果然发兵攻吴，但已无机可乘。
刘备收集败将残兵，退回白帝城后，大为惭恚，说道：“朕竟受到陆逊的挫折侮辱，岂非天意啊！”
秋，刘备听说魏犯吴，写信给陆逊说：“贼兵已经在江陵了，朕也准备再东征，将军还能行吗？
陆逊说：“恐怕旧伤未愈没有时间兴兵吧。你应该跟我们的君主通好才对，如果不听我的劝告再率大军前来，这次我不会让一个人存活性命。”结果刘备没有实行。
黄武二年（公元223）四月，陆逊和丞相孙邵率领群臣上表，劝吴王即帝位，孙权谦让没有答应。
六月，刘备去世，后主刘禅即位，由诸葛亮辅政，与东吴和好，恢复了吴蜀联盟。凡吴、蜀关系处理，孙权都令陆逊与诸葛亮通信，又刻了自己的玉玺，放在陆逊的住所。孙权每次与刘禅、诸葛亮的书信，先征求陆逊意见；给蜀的文书，也先给陆逊看，有不对的，就让陆逊修改后直接发出。君臣间相互信任到如此程度，这在中国历史上是少见的。
黄武五年（公元226）春，陆逊因驻守的地方缺粮，上表命令诸将广开农田。孙权回复说：“主意很好！即日起我父子亲自领受一份农田，用给我驾车的八条牛分拉四犁耕作，虽然比不上古圣贤所作，也可以与大家一样同等劳动。”
十月，陆逊上表劝孙权广施恩德、减轻刑罚，放宽田赋的征收，停止户税的收稽。孙权认同他的观点，表示二人情分特别不一般，喜乐与忧虑实同。于是孙权命令有关主管官员写好全部的法令条款，派郎中褚逢送给陆逊和诸葛瑾过目，让他们增削修改。
黄武七年（公元228年）五月，吴鄱阳太守周鲂派人送亲笔信给扬州牧曹休，谎称受到吴王责难，打算弃吴降魏，请求派兵接应。曹休未辨真伪，即率步、骑兵十万人，去皖城接应。曹叡命大将军司马懿率军向江陵；建威将军贾逵率军向东关，与曹休相策应。
八月，孙权进驻皖口，拜陆逊为大都督、假黄钺。于是陆逊统领六师和禁卫军而摄行王事。孙权亲自执鞭为陆逊在前开路，令百官朝陆逊下跪。孙权又派奋武将军朱桓、绥南将军全琮为左、右督，各统兵三万袭击曹休。时曹休已然发觉，但耻于被骗，自恃兵马精多，仍与吴军作战。
双方最终战于石亭，陆逊自为中部，令朱桓、全琮为左右，大败魏军。魏军败走，陆逊等督军追杀，直抵夹石，斩擒魏军一万余人，缴获牛马骡驴车乘万辆，军资器械无数。曹休残部幸得贾逵接应，方得生还，但不久便因气愤发病而死。
黄龙元年（公元229年），孙权赞赏陆逊的功绩，在大将军之上又设置上大将军，地位高于三公。陆逊被拜为上大将军、右都护。同年孙权东巡建业，留太子孙登、皇子及尚书九官等在武昌，征召陆逊到武昌辅佐太子，统领留守武昌的宫府事宜。并掌管荆州及扬州豫章等三郡事务，主持吴军国大事。