杨骏的平庸无能，反被司马炎看成是辅佐新君的最佳人选，因为杨骏没能力就不会生异心，就必须搞好与宗室的平衡。
其次他是司马衷的外公、杨芷皇后的父亲，最重要的一点是杨骏孤公无子，即使生了非份之想，也没有意义。
考虑到如上条件，司马炎并没有理会大臣的说法，而是更加的重用杨骏，杨艳在世时司马炎按其意立她所生的长子司马衷为太子，并选立勋臣贾充的女儿贾南风为太子妃。
贾南风不仅丑陋无比，而且生性妒忌，竟亲手杀死怀有司马衷孩子的宫女，司马炎听到此事，勃然大怒，要将贾南风打入冷宫，另选贤淑女子为太子妃。
杨芷皇后因堂姐临终前将太子和太子妃托付于她，于是力劝司马炎说贾充有勋社稷，犹当数世宥之，贾妃亲是其女，正复妒忌之间，不足以一眚掩其大德，才将此事压了下来。
此后，杨芷常严厉的告诫贾南风，要她自知悔改。可是贾南风却认定司马炎要废她，全是杨芷意思，因此对杨芷十分的怨恨。
太康十年由于纵欲过度，司马炎的身体时好时坏。于是他就把朝政交给杨骏，自已深居后宫养病去了。
太康十一年三月，杨骏为了与重臣卫瓘争权，他请求司马炎下诏夺回已嫁卫瓘儿子卫宣的繁昌公主。
杨骏说卫宣好酒，经常嗜酒犯错，晋武帝问身边的黄门郎有没有这种事，黄门郎说有后，司马炎准奏。
这时，又有人上书要求罢免卫瓘，将卫宣交给廷尉治罪，司马炎没有同意，不久，卫瓘声称年老请求逊位。
这时司马炎才猛然醒悟，杨骏表面是对付卫宣，意在逼卫瓘退位。司马炎召来黄门郎质问他是否与杨骏虚构污蔑卫宣，黄门郎承认了。
于是司马炎想让卫宣与公主复婚，可是卫宣这时已经忧愤而死，而此时的司马炎，身体状况越来越差，神智时而清醒时而昏聩。
有一次，他清醒过来时，抬头满眼看到的全是杨骏替换的新面孔，便令中书令华廙起草诏书，召汝南王火速入朝觐见。
这时候，司马炎已经明白，他那个貌似憨厚的老丈人靠不住，他只看准了杨骏能力不行，却忽略了另一个问题。
越是能力不行的庸人，越是不自量力，志大才疏，这是庸人的一个通病，但他万万没有想到，杨骏竟然将诏令偷着藏下，根本就没有送出宫去。
待武帝回光返照之时才知道已不可挽回，于是带着无限的遗憾逝去，晋武帝驾崩后，太子司马衷即位，杨芷被尊为皇太后，贾南风被立为皇后。
杨骏成了顾命大臣，他根本没有将三十二岁的惠帝司马衷放在眼里。不但住进武帝当年的太极殿，还煞有介事地批阅奏折。这一切都令刚被立为皇后的贾南风所忌恨。
永平元年，贾南风策动楚王司马玮发动了宫廷武装政变，同年三月八日，贾南风指使死党上书司马衷，诬陷杨骏谋反。
司马衷立即宣布首都洛阳城全部戒严，撤销杨骏的所有官职，接着楚王司马玮与东安王司马繇奉皇诏亲率四百名殿中兵诛杀杨骏。