公元221年七月，刘备趁着曹丕利用张郃与曹休两人分别制造的假象，使孙权被迫调回陆逊的关键当口，亲自集结大军约五万人，同时命令驻守阆中的张飞引军前往江州自己会师，打着“回夺荆州，为关羽复仇”的旗号誓师出征。
然而就在张飞奉命后不久，便在大军启程之前突然遭到了下属张达、范强的暗杀而身亡，他们携带着张飞的首级一同逃向了东吴，向幕后主使者陆逊交差。
看到了张飞的首级就这么摆在了自己面前，陆逊不禁冷笑道：
“真没想到一代名将居然会死在两个无名小卒的手中，真是莫大的讽刺啊...”
早在刘备称帝时起，孙权就料到自己和刘备的一场大战是在所难免的，这时他开始后悔当初没有听从陆逊的建议迁都鄂州，于是他立刻下令将都城从建业迁至鄂州，并将其改名为武昌，在着手开始和刘备全面备战的同时，也作着随时准备和谈以及防备北方曹魏的工作。
之后陆逊将张飞的人头传送于武昌，孙权看后十分高兴，因为张飞一死，对正准备起兵全面进攻的刘备来说无疑是个沉重的打击，也会在很大程度上对士气产生影响，张昭等人甚至认为刘备极有可能会因此推迟或是取消进攻的计划。
唯独陆逊不这么想，他对孙权说：“刘备毕竟纵横疆场数十年，既然已经做好的全盘的准备，就不可能因为一人之失而放弃，反而会因为张飞之死而更加迁怒于我们，也正因为如此我才会秘密潜伏在张飞身边的张、范二人下手。”
“所以？”
孙权有些捉摸不透陆逊：“伯言此话何意？”
对于自己的这个布局陆逊早有筹谋，为此他分析说：
“目前天下已呈三分之势，虽然北方的曹操已经死了，但这么长时间以来魏国都没有乱，反而让曹丕取代了汉室，可见曹魏实力最为强大这一点没有得到改变，从长远来考虑主公只有和蜀汉联盟，共拒曹操才能制衡局面的平稳。可我们夺取了荆州，杀害了关羽，让刘备平白无故吃了这么大的一个哑巴亏，这种情况之下是很难和刘备同心同德的，他现在恐怕也在盘算着利用夺城杀将为理由吞并整个江东。与其如此不如让他将心中的妄想和仇恨全都发泄出来，然后再彻底把他打服了、打清醒了，这样一来才会让他考虑继续和我们联盟。”
这番论调让在场所有的人听后都瞠目结舌，张昭更是指责陆逊拿江东的基业在玩火自焚：“将军此论，老夫万万不敢苟同，敢问将军，如果我们和刘备一旦开战，那么北方的曹丕难道会干坐着不管不顾吗？到那时我们两面受敌，江东必然陷入万劫不复之地！”
张昭的话得到了绝大多数人的赞同，面对满堂朝野的指责陆逊全然不为所动，孙权看他如此成竹在胸，便伸手制止了朝堂上的喧嚣骚乱：
“将军可有把握？”
面对孙权的提问，陆逊心里对他接受自己的主张已然有了信心，他拱手回答道：
“主公需做两件事：第一，向刘备派遣南郡太守诸葛瑾使者求和，当然刘备肯定会拒绝，这是为战后重结联盟做好铺垫；第二，派遣使者前往洛阳向曹丕请求成为藩属，并将之前得到的俘虏于禁送还，同时表示愿意年年进贡。”
这两条建议在普通人看来完全是毫无意义、丧权辱国，但孙权冷静思考了之后居然同意了陆逊的提议，同时任命陆逊为大都督，统率朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等共计五万人挺进夷道，迎战来势汹汹的刘备。
久经沙场且有一定谋略的刘备并没有盲目进攻，他先是采纳了李严的建议派遣马良前往武陵争取五溪蛮夷首领的倒戈出兵，很快就取得了成功，自认为一切准备就绪的刘备正式吹响了进攻的号角，率领五万大军浩浩荡荡的向巫县进发。
此时诸葛瑾奉孙权之命亲自书写信笺，劝刘备应当以大局为重，陈述了当今的大敌是曹魏，不应当对一人一地的丢失而耿耿于怀。对此刘备完全没有理会。
刘备的反应在陆逊的预料之中，他之所以让诸葛瑾来写这封信，真正的意图不是在于让刘备能够看得懂，而是远在成都的诸葛亮能够明白自己的意思，如果直接写信给诸葛亮反而会让刘备对他生疑。他的这个目的达成了，诸葛亮得知了诸葛瑾所写的内容之后马上就明白了陆逊的意图，他忍不住感叹说：
“没想到这个陆伯言心思之缜密、目光之深远完全不亚于我和司马懿，看样子没有足够的能力却和这样的人为敌，注定不会取胜啊...”
话分两头，孙权遣人将于禁和自己的正式称臣降表送到了洛阳。
两度成为俘虏对于禁来说是莫大的耻辱，他也知道就算是自己再怎么解释无法洗刷世人强加在自己身上的“叛徒”二字。
大殿之上所有的臣子看着跪在地面上向曹丕叩首的于禁，内心都不免露出鄙夷之情。
曹丕看着此时的于禁须发皆白，身形消瘦，早已没有了先前和张郃、张辽、乐进、徐晃齐名的那种名将风采，念在他之前曾经追随先帝曹操南征北战的功劳，他还是在表面上给予了于禁较高的礼遇，亲自安慰他说：
“胜败自有定数，将军也无需为此而自责羞愧...”
同时曹丕还任命于禁为安远将军，在洛阳赐给他一座宅邸用来安享天年。
不久于禁在拜谒了曹操的陵寝之后，回到家中痛哭一场之后饮鸩自杀。