次日，上海总工会宣告成立，由李立三任委员长。在总工会的组织、领导下，上海三十多万工人实行总同盟罢工，五万多学生开始罢课，绝大多数商人实行罢市。在罢工运动中，上海工商学联合会宣告成立，召集二十多万人举行市民大会，通过了与帝国主义交涉的十七项条件，主要有：撤退帝国主义军队、取消领事裁判权、收回会审公堂、释放被捕学生、惩办杀人凶手、赔偿道歉等。
为了打破帝国主义的舆论封锁，中共中央特别创办了《热血日报》，由瞿秋白担任主编。陈独秀、瞿秋白、恽代英等在《热血日报》、《向导》和《中国青年》上连续发表文章，揭露帝国主义压迫、屠杀中国人民的真相，指导运动向纵深发展。6月5日，中共中央发表《中国共产党为反抗帝国主义野蛮残暴的大屠杀告全国民众书》，指出：“全上海和全中国的反抗运动之目标，决不止于惩凶、赔偿、道歉等。而应认定废除一切不平等条约，推翻帝国主义在中国的一切特权为其主要目的。”
在中国共产党的领导和推动下，五卅运动的狂飙迅速席卷全国。从工人发展到学生、商人、市民、农民等社会各阶层，并从上海发展到全国各地，遍及二十五个省区，一千七百多万人加入到斗争的行列。“打倒帝国主义”；“废除不平等条约”；“撤退外国驻华军队”；“为死难同胞报仇”的怒吼声，响彻长城内外，震撼大江南北。
上海人民的反帝斗争，引起了帝国主义的恐慌。英国、日本向上海增派大批军舰和海军陆战队，野蛮枪杀中国人民，仅六月上旬就制造流血事件九次，打死六十多人，重伤七十多人，轻伤不计其数。帝国主义者在进行武装镇压的同时，又借口“司法调查”，召开“关税会议”，引诱资产阶级。他们以增加税率，停止借款、通汇、航运和供电相威胁，逼迫大资产阶级退出统一战线。国民党右派戴季陶等人乘机大肆鼓吹“要缩小斗争范围，与外资友谊协商”，对帝国主义表示妥协，破坏反帝斗争。
在帝国主义的威逼、利诱和国民党右派的蛊惑下，上海总商会会长、买办资产阶级代表虞洽卿组织了“五卅委员会”，首先提出“单独对英”、“缩小范围”的口号，将工商学联合会拟定的十七项交涉条件修改为十三条，删去了撤退外国军队等核心条款；决定于六月底单独停止罢市，开张营业。民族资产阶级接受这一决定，甘愿出卖工人阶级的利益，退出了反帝统一战线。接着，各校学生放暑假，纷纷离校回家；“三罢斗争”只剩下工人阶级孤军奋战。
与此同时，奉系军阀张作霖秉承帝国主义旨意，派军队进驻上海，宣布戒严，下令封闭上海工商学联合会，拘捕工作人员。随即又封闭了上海总工会，抓捕并秘密杀害了工会领导人刘华。北京段祺瑞执政府通电“取缔煽惑罢工”，电令上海戒严司令部，限令各级工会一律取消，并通缉李立三、刘少奇等领导人。
一时间，黑云压城城欲摧，山雨欲来风满楼。为了保存工人阶级的力量，维护已经取得的斗争成果，中共中央决定实行策略转移，由总罢工改为经济斗争和局部解决。通过各厂分头谈判，迫使日本、英国资本家答应“承认工会组织”、对罢工工人予以生活帮助、酌加工资、不得无故开除工人、对死伤者进行赔偿等条件后，各厂工人于九月上旬陆续复工。后人有诗议“五卅运动”曰：
五卅运动有丰功，唤起民众啸苍穹。锻炼工人锻炼党，东亚睡狮已觉醒。
在“五卅”反帝大浪潮中，“省港大罢工”因其规模宏大、影响深远而威震中外。为了支援上海人民的反帝斗争，中国共产党领导下的中华全国总工会派邓中夏到湘江，与苏兆征、陈延年一起发动湘江各行业工人，于6月19日开始罢工；随后，广州沙面租界也举行罢工。23日，在中华全国总工会的发动下，广州工人、学生、农民、商人、黄埔学生军和从湘江返回的罢工工人共十万多人举行反帝大集会。国民党左派领袖廖仲恺主持大会，共产党员周恩来、陈延年等人出席，并发表义愤填膺的讲话。会场上群情激昂，吼声雷动；“声援上海工人的正义行动”；“打倒帝国主义”的口号响彻云霄。会后，十万群众举行声势浩大的反帝示威游行。当游行队伍经过沙面租界对岸的沙基时，遭到英国军警的疯狂扫射。枪声暴起，弹雨肆虐，游行队伍顿时大乱，大批工人倒在血泊之中。英国军警丧心病狂，持续开枪射击，当场打死五十二人，重伤一百七十余人，轻伤不计其数；造成了震惊中外的“沙基惨案”。
侵略者的暴行，激起了更为强烈的反帝怒火，罢工人数陡然猛增。仅湘江一地，罢工工人激增到二十五万人，其中十三万工人陆续返回广州，使湘江的交通、航运、码头、企业全面陷入瘫痪状态。
“沙基惨案”发生后，中华总工会立即召开湘江和沙面租界各工会代表大会，议决产生了罢工的最高领导机关——省港罢工委员会，推举苏兆征为委员长，邓中夏为委员会党团书记、总顾问。罢工委员会具有政权性质，设立了法院、监狱等机构；组成了二千多人的工人武装纠察队。共产党员赵子轩任纠察队长、邓中夏为训育长。纠察队封锁了湘江和沙面租界的交通要道，截留出口粮食，扣押走私物资。明令宣布：“凡英国船只、货物，一律禁止进入广州。”罢工委员会还设立宣传队，创办《工人之路特号》报刊；张太雷、肖楚女等人连续撰写文章，教育、激励工人，指导罢工运动。毛泽东主编的国民党中央机关刊物《政治周报》也发表了大量指导罢工斗争的檄文。广东国民革命政府大力支持罢工运动，给罢工委员会每月拨款一万银元作为活动经费。廖仲恺自愿担任罢工委员会顾问，经常和苏兆征、邓中夏等一起研究情况，制定策略，共同维护工人权益；并为解决罢工工人的生活问题四处奔走。国民党中央妇女部长何香凝积极开办医院和小型生产合作社，救死扶伤，接济工人家属的生活。
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