乾元二十八年四月初五，淑妃甄氏刺君。皇帝病重，皇贵妃废去淑妃名位，贬其为浣衣局奴。原清河王玄清亦与此事有关，削爵圈禁，准居留于原王府，由禁军看守。
乾元二十八年四月初八，赵王周予涵病重。
乾元二十八年四月初九，皇贵妃携太子临朝。诸臣推举太子、平阳王共同监国，皇贵妃垂帘听政。
乾元二十八年五月二十一，皇帝有片刻好转，口谕“皇贵妃垂帘听政，太子、平阳王监国”。帝欲杀清河王，皇贵妃言“若无故杀清河王，宗室必不安，平阳王与臣妾实无力弹压。若以实相告，恐伤皇上颜面。”皇帝长叹，乃止。又命杀赵王。
乾元二十八年五月二十二，赵王病逝。
乾元二十八年六月，皇贵妃以“闻西方有奇药，可治皇帝疾”之名，派遣数人去往西方求学。其中包括皇贵妃之弟季立文、景妃之弟陆柯、岐山王庶子周予河、叶澜依迟云亭夫妇。余容县主荣世芍亦男装跟随。
乾元二十八年八月初六，嘉福帝姬周怀瑾下嫁于前科榜眼郎。皇贵妃闻榜眼出身寒微，为供读书全家吃尽苦楚，唏嘘不已。遂命各地建立公学，朝廷提供定量钱粮、书本，培养寒微有志之士，诸臣称善。
乾元二十九年正月十四，孙才人与人私通事发。皇贵妃震怒，双双赐死，并以“协理后宫不力”罪名问罪德妃、端良夫人。命永明帝姬周虞臻仿汉鲁元公主例协理后宫，肃贵嫔果敢，亦从旁协助。
乾元二十九年二月十八，皇帝再次苏醒片刻，称赞皇贵妃、太子治理有方，并命人日日赏赐浣衣局甄氏四十巴掌，言“难消心头之恨！”。皇贵妃因皇帝短暂苏醒大喜，重赏太医林朔后，提议建立医学，诸臣反对。皇贵妃泣曰“世无医学，乃使各家所长失传，太医院所得不过十中一二。若早有医学，博众家所长，皇帝未必还困于榻上”。诸臣迟疑，太子言“此乃善举”。于是发旨，赐予太医林朔锦袍玉带，命建立医学，由朝廷补贴。贱籍若通过医考亦可为良。未几，贫寒子弟纷纷加入。皇贵妃又下旨求医方，称献出私家医方，广泽天下者，赐金。
乾元二十九年五月，皇帝病重，数度弥留。皇贵妃与太子侍奉于仪元殿，天下莫不称道皇贵妃之贤，太子之孝。
乾元二十九年十二月，行医孙申携十五年苦成巨著《济世医典》至京城公立医学，诸医大惊称善。皇贵妃大喜，认为此乃泽被天下之举，不顾诸臣反对赐孙申爵位，欲以孙申为医学祭酒。孙申推辞不受，称愿继续走遍天下，搜罗药方。皇贵妃感其心诚，以西方另有医学告知，孙申大喜，于是拜别皇贵妃而去。皇贵妃就势派出第二批人西去寻药，以孙申为首。名为求药，实则收罗西方珍奇书籍、武器等。
乾元三十年四月，赫赫举兵来袭，欲索大周每年税赋十中之三，并求娶永明帝姬。皇贵妃大怒，命人以新排练“三段式”迎击赫赫骑兵。赫赫利在骑兵，而大周利在火器。然火器装填繁琐，常常一次发射过后，骑兵已在眼前。三段式即火器兵分为三组，依次装填火|药射击，原为季昭前世之明成祖朱棣所创。用在军中，如虎添翼。赫赫遭重创，派人求和。
乾元三十年六月，赫赫使臣抵京。诸臣要求宽大为怀，皇贵妃嗤之以鼻。太子提出苛刻求和条件，要求赫赫人必须学说汉语，上汉学，并派屡次与皇贵妃为难的几位大臣去赫赫教书，称“扬我汉学”。自此，朝上古板学究大多去往赫赫教化不归。
乾元三十年八月，西去寻药第一批人回归，带来西方天文、哲学、医药、数学等藏书，并西洋匠人无数。皇贵妃考察诸人，命以陆柯为主，率此批匠人于江南东道建设西洋馆。诸臣反对，太子言“使万国来朝”，诸臣乃止。
乾元三十年九月，太子下令，与赫赫开互市，诸臣称善。皇贵妃聘赫赫摩格可汗小女为太子侧妃。
乾元三十一年四月，赫赫再反，杀多位汉学教授。皇贵妃大怒，再次派人平定赫赫。迟云亭坑杀赫赫壮卒二十万，朝上群情激奋，要求斩杀迟云亭。皇贵妃降迟云亭三级，杖责二十。然迟家其余人士均得到晋升。迟云亭之妻叶澜依被封为县主。
乾元三十一年八月，丧夫的承懿翁主陈慧生自请嫁去赫赫。她带去各色人等，细心教化赫赫万民，传授农耕技巧，赫赫人皆敬服，呼之大母。
乾元三十一年九月，皇贵妃欲给永明帝姬择亲。帝姬留信出走，随第三批寻药使团而去。